Eksozom

EKSOZOM

Eksozomlar, tüm bilinen hücreler tarafından salınan 30-200 nanometre arasında değişkenlik gösteren keseciklerdir. İlk olarak 1980’li yıllarda keşfedilen bu kesecikler, başlangıçta sadece istenmeyen hücre artıkları olarak düşünülüyordu. Ancak, son 20 yılda yapılan araştırmalar, eksozomların aslında önemli fizyolojik görevlere sahip olduğunu ortaya koymuştur. Diğer hücre dışı keseciklerden farklı olarak, eksozomlar özgün biyogenez yolları, lipid kompozisyonları, taşıdıkları kargo ve boyutlarıyla kendilerini ayırt eder. Yapılan araştırmalar, bu keseciklerin tüm vücut sıvılarından elde edilebildiğini ve hücreler arası iletişim, sinyal iletimi, genetik materyal transferi ve bağışıklık sistemi yanıtının düzenlenmesi gibi birçok biyolojik işlevde kilit rol oynadığını göstermiştir.

Eksozomların çok çeşitli görevleri vardır. Özellikle hastalık patogenezinde de önemli bir rol oynamaktadır. Bu keseciklerin farklı hücrelerden köken alan immün baskılayıcı ve etkinleştirici özelliklere sahip olması, otoimmün hastalıklar ve immün baskılama gibi durumlarda terapötik uygulamaların geliştirilmesine olanak tanımaktadır. Bunun yanı sıra, eksozomlar doğal bir nanotaşıyıcı olarak işlev görür, bu da yeni nesil aşıların tasarımında önemli bir rol oynamaktadır. Eksozomların taşıyıcı olarak kullanılması, adjuvan ve antijenin etkili bir şekilde taşınmasına da olanak tanımaktadır.

Eksozomların tedavi edici uygulamalarda kullanılabilmesinin yanı sıra, kanser tanısında da potansiyel bir rol oynayabilecekleri düşünülmektedir. Örneğin, prostat kanseri, glioblastom, akciğer yassı hücreli karsinomu ve hepatoselüler karsinom gibi kanser türlerinde eksozomların patogenezdeki rolü incelenmektedir. Bu bulgular, eksozomların hem tanı hem de tedavi alanında önemli bir potansiyele sahip olduğunu göstermektedir.

 

Eksozomların, özellikle lipid içinde çözünen ilaçlar ve genetik materyaller için taşıyıcı kesecikler olarak kullanılması, tedavi edici uygulamalarda önemli bir gelişmedir. Aşı taşıyıcıları olarak kullanıldığında, eksozomlar antijen ve adjuvanı bir arada taşıyabilir. Eksozomların yapısı, yapay taşıyıcılara göre bir dizi avantaj sunmaktadır. Doğal olmaları, bu avantajların en önemlisidir. Eksozomlar; vücut sıvılarından, örneğin serum, plazma, idrar, amniyotik sıvı, sinoviyal sıvı, anne sütü ve tükürük gibi birçok biyolojik sıvıdan toplanabilirler. Bu durum, eksozomların düzgün biyodağılımlara sahip olduklarını ve vücut sıvılarında kararlı bir yapıya sahip olduklarını gösterir. Ayrıca, küçük boyutları sayesinde eksozomlar, çeşitli vücut engellerini de rahat şekilde aşabilirler. Tüm bu avantajlar göz önüne alındığında, eksozomların tedavi amaçlı kullanımları yükselen bir trend olarak karşımıza çıkmaktadır.

KAYNAKLAR

  1. Kahraman, T., Güçlüler, G., & Gürsel, İ. (2014). Eksozomlar: Tanı ve tedavide kullanılabilen doğal nanokesecik adayları. Turkish Journal of Immunology2(2), 34-40.
  2. Théry C, Ostrowski M, Segura E. Membrane vesicles as conveyors of immune responses. Nat Rev Immunol 2009;9:581-93.
  3. Théry C. Exosomes: secreted vesicles and intercellular communications. F1000 Biol Rep 2011;3:15.
  4. Février B, Raposo G. Exosomes: endosomal-derived vesicles shipping extracellular messages. Curr Opin Cell Biol 2004;16:415-21.
  5. Mittelbrunn M, Gutiérrez-Vázquez C, Villarroya-Beltri C, González S, Sánchez-Cabo F, González MÁ, et al. Unidirectional transfer of microRNA-loaded exosomes from T cells to antigen-presenting cells. Nat Commun 2011;2:282.
  6. Simons M, Raposo G. Exosomes–vesicular carriers for intercellular communication. Curr Opin Cell Biol 2009;21:575-81.
  7. Duijvesz D, Luider T, Bangma CH, Jenster G. Exosomes as biomarker treasure chests for prostate cancer. Eur Urol 2011;59:823-31.
  8. Alvarez-Erviti L, Seow Y, Yin H, Betts C, Lakhal S, Wood MJ. Delivery of siRNA to the mouse brain by systemic injection of targeted exosomes. Nat Biotechnol 2011;29:341-5.
  9. Taylor DD, Gercel-Taylor C. MicroRNA signatures of tumorderived exosomes as diagnostic biomarkers of ovarian cancer. Gynecol Oncol 2008;110:13-21.
  10. Caby MP, Lankar D, Vincendeau-Scherrer C, Raposo G, Bonnerot C. Exosomal-like vesicles are present in human blood plasma. Int Immunol 2005;17:879-87.
  11. Keller S, Rupp C, Stoeck A, Runz S, Fogel M, Lugert S, et al. CD24 is a marker of exosomes secreted into urine and amniotic fluid. Kidney Int 2007;72:1095-102.
  12. Skriner K, Adolph K, Jungblut PR, Burmester GR. Association of citrullinated proteins with synovial exosomes. Arthritis Rheum 2006;54:3809-14.
  13. Lässer C, Alikhani VS, Ekström K, Eldh M, Paredes PT, Bossios A, et al. Human saliva, plasma and breast milk exosomes contain RNA: uptake by macrophages. J Transl Med 2011;9:9.
  14. Harding C, Heuser J, Stahl P. Receptor-mediated endocytosis of transferrin and recycling of the transferrin receptor in rat reticulocytes. J Cell Biol 1983;97:329-39.
  15. Escola JM, Kleijmeer MJ, Stoorvogel W, Griffith JM, Yoshie O, Geuze HJ. Selective enrichment of tetraspan proteins on the internal vesicles of multivesicular endosomes and on exosomes secreted by human B-lymphocytes. J Biol Chem 1998;273:20121-7.
  16. Raposo G, Stoorvogel W. Extracellular vesicles: exosomes, microvesicles, and friends. J Cell Biol 2013;200:373-83.
  17. Laulagnier K, Motta C, Hamdi S, Roy S, Fauvelle F, Pageaux JF, et al. Mast cell- and dendritic cell-derived exosomes display a specific lipid composition and an unusual membrane organization. Biochem J 2004;380:161-71.
  18. Masciopinto F, Giovani C, Campagnoli S, Galli-Stampino L, Colombatto P, Brunetto M, et al. Association of hepatitis C virus envelope proteins with exosomes. Eur J Immunol 2004;34:2834-42.
  19. Valadi H, Ekström K, Bossios A, Sjöstrand M, Lee JJ, Lötvall JO. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. Nat Cell Biol 2007;9:654-9.
  20. van Niel G, Charrin S, Simoes S, Romao M, Rochin L, Saftig P, et al. The tetraspanin CD63 regulates ESCRT-independent and -dependent endosomal sorting during melanogenesis. Dev Cell 2011;21:708-21.
  21. Pan BT, Johnstone RM. Fate of the transferrin receptor during maturation of sheep reticulocytes in vitro: selective externalization of the receptor. Cell 1983;33:967-78.
  22. Gross JC, Chaudhary V, Bartscherer K, Boutros M. Active Wnt proteins are secreted on exosomes. Nat Cell Biol 2012;14:1036-45.
  23. Robertson C, Booth SA, Beniac DR, Coulthart MB, Booth TF, McNicol A. Cellular prion protein is released on exosomes from activated platelets. Blood 2006;107:3907-11.
  24. Zhang HG, Liu C, Su K, Yu S, Zhang L, Zhang S, et al. A membrane form of TNF-alpha presented by exosomes delays T cell activation-induced cell death. J Immunol 2006;176:7385-93.
  25. Skog J, Würdinger T, van Rijn S, Meijer DH, Gainche L, Sena-Esteves M, et al. Glioblastoma microvesicles transport RNA and proteins that promote tumour growth and provide diagnostic biomarkers. Nat Cell Biol 2008;10:1470-6.
  26. Andreola G, Rivoltini L, Castelli C, Huber V, Perego P, Deho P, et al. Induction of lymphocyte apoptosis by tumor cell secretion of FasL-bearing microvesicles. J Exp Med 2002;195:1303-16.
  27. Clayton A, Mitchell JP, Court J, Mason MD, Tabi Z. Human tumor-derived exosomes selectively impair lymphocyte responses to interleukin-2. Cancer Res 2007;67:7458-66.
  28. Valenti R, Huber V, Filipazzi P, Pilla L, Sovena G, Villa A, et al. Human tumor-released microvesicles promote the differentiation of myeloid cells with transforming growth factor-beta-mediated suppressive activity on T lymphocytes. Cancer Res 2006;66:9290-8.
  29. Quah BJ, O’Neill HC. Mycoplasma contaminants present in exosome preparations induce polyclonal B cell responses. J Leukoc Biol 2007;82:1070-82.
  30. Zitvogel L, Regnault A, Lozier A, Wolfers J, Flament C, Tenza D, et al. Eradication of established murine tumors using a novel cell-free vaccine: dendritic cell-derived exosomes. Nat Med 1998;4:594-600.
  31. Segura E, Nicco C, Lombard B, Véron P, Raposo G, Batteux F, et al. ICAM-1 on exosomes from mature dendritic cells is critical for efficient naive T-cell priming. Blood 2005;106:216-23.
  32. Miksa M, Wu R, Dong W, Komura H, Amin D, Ji Y, et al. Immature dendritic cell-derived exosomes rescue septic animals via milk fat globule epidermal growth factor-factor VIII [corrected]. J Immunol 2009;183:5983-90.
  33. Kim SH, Bianco N, Menon R, Lechman ER, Shufesky WJ, Morelli AE, et al. Exosomes derived from genetically modified DC expressing FasL are anti-inflammatory and immunosuppressive. Mol Ther 2006;13:289-300.
  34. Viaud S, Terme M, Flament C, Taieb J, André F, Novault S, et al. Dendritic cell-derived exosomes promote natural killer cell activation and proliferation: a role for NKG2D ligands and IL-15Ralpha. PLoS One 2009;4:e4942.
  35. Pêche H, Heslan M, Usal C, Amigorena S, Cuturi MC. Presentation of donor major histocompatibility complex antigens by bone marrow dendritic cell-derived exosomes modulates allograft rejection. Transplantation 2003;76:1503-10.
  36. Prado N, Marazuela EG, Segura E, Fernández-García H, Villalba M, Théry C, et al. Exosomes from bronchoalveolar fluid of tolerized mice prevent allergic reaction. J Immunol 2008;181:1519-25.
  37. Sun D, Zhuang X, Xiang X, Liu Y, Zhang S, Liu C, et al. A novel nanoparticle drug delivery system: the anti-inflammatory activity of curcumin is enhanced when encapsulated in exosomes. Mol Ther 2010;18:1606-14.
  38. Zhuang X, Xiang X, Grizzle W, Sun D, Zhang S, Axtell RC, et al. Treatment of brain inflammatory diseases by delivering exosome encapsulated anti-inflammatory drugs from the nasal region to the brain. Mol Ther 2011;19:1769-79.
  39. Akao Y, Iio A, Itoh T, Noguchi S, Itoh Y, Ohtsuki Y, et al. Microvesicle-mediated RNA molecule delivery system using monocytes/macrophages. Mol Ther 2011;19:395-9.
  40. Kosaka N, Iguchi H, Yoshioka Y, Takeshita F, Matsuki Y, Ochiya T. Secretory mechanisms and intercellular transfer of microRNAs in living cells. J Biol Chem 2010;285:17442-52.
  41. Hessvik NP, Sandvig K, Llorente A. Exosomal miRNAs as Biomarkers for Prostate Cancer. Front Genet 2013;4:36.
  42. Aushev VN, Zborovskaya IB, Laktionov KK, Girard N, Cros MP, Herceg Z, et al. Comparisons of microRNA patterns in plasma before and after tumor removal reveal new biomarkers of lung squamous cell carcinoma. PLoS One 2013;8:e78649.
  43. Wang H, Hou L, Li A, Duan Y, Gao H, Song X. Expression of serum exosomal microRNA-21 in human hepatocellular carcinoma. Biomed Res Int 2014;2014:864894.